En la Parte I de esta serie establecimos por qué las escalas funcionales compuestas ocupan una posición privilegiada entre las medidas de resultado en la ELA: muestrean varios subsistemas biológicos a la vez, son viables de administrar a gran escala y cambian de forma detectable dentro del horizonte temporal de un ensayo clínico. La ALSFRS-R, presentada por Cedarbaum y colaboradores en 1999, se convirtió en la respuesta del campo a esos requisitos. En los veinticinco años siguientes acumuló un historial que ninguna alternativa puede igualar hoy en amplitud de evidencia. Entender tanto por qué tuvo éxito como en qué está fallando es contexto imprescindible para cualquiera que interprete resultados de ensayos en ELA —o que diseñe otros nuevos—.
La escala, en breve#
La ALSFRS-R consta de 12 ítems repartidos en cuatro dominios funcionales: función bulbar (habla, salivación, deglución), función motora fina (escritura, cortar alimentos, vestirse), función motora gruesa (girarse en la cama, caminar, subir escaleras) y función respiratoria (disnea, ortopnea, insuficiencia respiratoria). Cada ítem se puntúa en una escala ordinal de 0 a 4, lo que da una puntuación total entre 0 y 48. Un 48 representa función normal; el descenso hacia cero sigue la discapacidad progresiva. En la mayoría de cohortes de historia natural, los pacientes pierden aproximadamente 1 punto al mes de media, aunque las trayectorias individuales varían enormemente.
Su administración lleva entre 5 y 10 minutos y puede completarse por teléfono, algo que resultó crítico para los grandes ensayos multicéntricos y, más tarde, para los diseños de estudio descentralizados. La escala no requiere equipamiento especializado ni apenas entrenamiento del evaluador, lo que la hace desplegable en entornos clínicos que no admitirían pruebas formales de fuerza o de función respiratoria.
Lo que la ALSFRS-R hace bien#
Su virtud principal es la sensibilidad al cambio en comparación con las variables de supervivencia. El deterioro funcional precede a la muerte en meses o años, de modo que la ALSFRS-R capta señal relevante para el tratamiento en un plazo que el análisis de supervivencia sencillamente no alcanza. La ALSFRS-R se encuentra entre los predictores clínicos más robustos de supervivencia en la ELA, lo que respalda su uso generalizado como medida de la trayectoria de la enfermedad.1
La fiabilidad es razonable cuando la escala se administra en condiciones estandarizadas. La concordancia entre evaluadores es aceptable para la mayoría de ítems, y el formato de administración telefónica, inicialmente controvertido, demostró producir resultados comparables a la evaluación presencial.2 Para una enfermedad internacional con pacientes escasos y geográficamente dispersos, esa no es una ventaja menor.
La ubicuidad de la escala es en sí misma una fortaleza, aunque resulte incómodo reconocerlo. Como la ALSFRS-R se ha usado prácticamente en todos los ensayos clínicos en ELA durante más de dos décadas, permite comparaciones entre ensayos, modelización de la historia natural y análisis retrospectivos que serían imposibles con un panorama de medición fragmentado. Cualquier escala nueva tardará años en acumular evidencia comparable. El dominio de la ALSFRS-R depende de la trayectoria histórica, pero esa dependencia es real.
Dónde se rompe#
La lista de limitaciones es lo bastante larga como para constituir por sí sola un alegato en su contra. Algunas están bien reconocidas, y los ensayos cuidadosos se protegen frente a ellas. Pero conocer los puntos débiles de una escala es un arma de doble filo: poco hay en la metodología que se interponga entre una debilidad conocida y un estudio diseñado para apoyarse en ella. Otras, en cambio, probablemente estén infravaloradas —y puede que acechen en el pozo sin fondo que parece tragarse a todo ensayo prometedor en su camino de la fase II a la fase III—:
La variabilidad entre evaluadores es la limitación que más se cita y, en la práctica, la que más a menudo se descarta. La concordancia en condiciones estandarizadas es genuinamente buena, pero ese es el marco equivocado. Lo que importa para la inferencia en un ensayo es si el ruido residual que aportan la interpretación del evaluador, las prácticas de cada centro y la deriva en la administración es pequeño en relación con los cambios que el ensayo tiene potencia para detectar. Los datos multicéntricos agrupados muestran que alrededor del 12 % de los pacientes presentan incrementos inverosímiles de ≥5 puntos entre visitas consecutivas, con una prevalencia que oscila entre el 0 % y el 83 % según el centro: una variabilidad del mismo orden de magnitud que los efectos de tratamiento plausibles.3
Los cambios de puntuación inducidos por el tratamiento y ajenos a la neurodegeneración son otro problema bien reconocido, pero cuya relevancia analítica merece más atención de la que recibe. La escala registra el manejo clínico como si fuera biología de la enfermedad, y lo hace en ambas direcciones. La ventilación no invasiva (VNI) baja la subescala respiratoria —iniciar BiPAP nocturna hace caer progresivamente el ítem R3 de 4 a 2, y la traqueostomía lo lleva a 0— no porque la enfermedad de base haya empeorado, sino porque la escala penaliza la propia intervención; la dirección del sesgo es por tanto contraintuitiva, en el sentido de que las vías asistenciales que prolongan la supervivencia hasta estadios de dependencia del ventilador aparentan acelerar el deterioro de la ALSFRS-R. En sentido contrario, las intervenciones sintomáticas como los anticolinérgicos o la toxina botulínica para la sialorrea mejoran mecánicamente el ítem de salivación sin alterar la biología de la enfermedad. Cuando estas intervenciones se emplean de forma diferencial entre brazos —o simplemente se inician a ritmos distintos—, la ALSFRS-R confunde neuroprotección genuina con manejo sintomático y, en el caso de la VNI, puede llegar a ocultarla activamente. Con los tamaños muestrales pequeños típicos de los ensayos en ELA, no cabe confiar en que la aleatorización equilibre los brazos en estos factores; y como las prácticas de manejo varían entre centros, el desequilibrio resultante es difícil de corregir a posteriori.
La escasa estandarización entre centros y entre ensayos sigue siendo un problema persistente pese a las guías publicadas. La redacción de cada ítem ha variado entre versiones y traducciones; el umbral entre puntuaciones adyacentes se interpreta de manera dispar; y el protocolo de administración telefónica no se aplica de manera uniforme. Ninguno de estos puntos es catastrófico por separado, pero en conjunto añaden ruido a una señal ya de por sí ruidosa.
Los efectos suelo y techo comprimen la variación detectable en los extremos de la escala: los pacientes en fase temprana o con enfermedad de progresión lenta se agolpan cerca de 48, mientras que los pacientes en fase terminal alcanzan el 0 en varios ítems bastante antes de morir, lo que hace que los últimos meses de la enfermedad sean casi invisibles para la escala. En la práctica, buena parte de esto queda neutralizado por los criterios de inclusión de los ensayos habituales, que suelen excluir a los progresadores muy lentos y a los pacientes muy avanzados; pero lo que queda del efecto suelo interactúa con la censura informativa (más abajo) y con la no linealidad de la trayectoria para distorsionar las estimaciones del efecto del tratamiento cerca del final del seguimiento.
La censura informativa por muerte es un problema estadísticamente serio que se ha tratado tradicionalmente de forma inadecuada. Los pacientes que fallecen durante un ensayo se censuran en los análisis longitudinales de la ALSFRS-R en su última puntuación observada, pero la muerte no falta al azar. Es la expresión terminal del mismo proceso que la escala intenta medir. Los modelos de efectos mixtos estándar que ignoran este mecanismo producen estimaciones sesgadas del efecto del tratamiento, típicamente en la dirección de infraestimar el deterioro y, por tanto, de infraestimar el beneficio del tratamiento. Las herramientas analíticas adecuadas —modelos conjuntos para datos longitudinales y de supervivencia, modelos de mezcla de patrones— existen y se usan en algunos ensayos, pero solo recientemente se han vuelto habituales.4
El problema de la ordinalidad: por qué un punto no siempre es un punto#
Dos limitaciones merecen un tratamiento más profundo porque son metodológicamente distintas, se confunden con frecuencia y, juntas, socavan los fundamentos estadísticos de la mayoría de análisis de la ALSFRS-R.
La primera es la estructura ordinal de la escala. Cada ítem se puntúa de 0 a 4, pero no hay razón para suponer —y sí evidencia considerable para dudarlo— que la diferencia funcional entre una puntuación de 3 y una de 4 equivalga a la diferencia entre 1 y 2. Los ítems están anclados a descripciones cualitativas, no a mediciones físicas, y el espaciado entre anclas refleja juicio clínico más que ninguna calibración psicométrica.
La figura siguiente ilustra esto de forma concreta con el subdominio bulbar —habla, salivación y deglución—, cuyos tres ítems tienen arquitecturas funcionales llamativamente distintas. En el ítem de salivación, una puntuación de 2 representa un exceso de secreción apenas perceptible: el paciente ha perdido muy poca capacidad funcional en relación con el rango completo del ítem. En el ítem de deglución, una puntuación de 2 significa que el paciente ya no puede seguir una dieta normal y se acerca a la alimentación por sonda: una transición funcional profunda. Y sin embargo ambas puntuaciones contribuyen igual al total del subdominio bulbar. Cuando los tres ítems puntúan 2, el total del subdominio es 6 con independencia de qué ítems impulsaron el deterioro y de cuánta función se perdió realmente por el camino.
La consecuencia práctica es que tratar la puntuación total de la ALSFRS-R como una variable continua de nivel de intervalo —como hacen prácticamente todos los modelos lineales de efectos mixtos— es un supuesto de modelización que difícilmente se sostiene. Una diferencia de un punto en distintos puntos de la escala no representa la misma cantidad de enfermedad. La puntuación total agrega estas desigualdades a lo largo de 12 ítems, lo que amplifica la distorsión. Cuando ajustamos un modelo y comunicamos un efecto de tratamiento de «0,3 puntos al mes», ese número es un promedio sobre un conjunto heterogéneo de transiciones funcionales que pueden tener significados clínicos muy distintos.
Una diferencia de un punto en distintos puntos de la escala no representa la misma cantidad de enfermedad. […] Cuando comunicamos un efecto de tratamiento de «0,3 puntos al mes», ese número es un promedio sobre un conjunto heterogéneo de transiciones funcionales que pueden tener significados clínicos muy distintos.
No linealidad de la trayectoria de deterioro#
El segundo problema tiene que ver con el tiempo, no con la escala. El análisis convencional —un modelo de efectos mixtos con un término lineal en el tiempo, el caballo de batalla de los ensayos con ALSFRS-R— asume que cada paciente se deteriora a un ritmo aproximadamente constante, de modo que el efecto del tratamiento se reduce a una única diferencia de pendientes: «puntos al mes». Nada en el marco de los modelos mixtos obliga a esto; lo «lineal» de un modelo lineal mixto se refiere a la linealidad en los parámetros, no a una trayectoria en línea recta. Es simplemente la especificación a la que casi todo el mundo recurre.
El problema es que, empíricamente, el deterioro no es constante. Las trayectorias individuales tienden a ser suavemente sigmoideas —una fase inicial más plana, un tramo medio más pronunciado, un aplanamiento cerca del suelo a medida que los ítems tocan fondo uno tras otro— y el ritmo instantáneo varía sistemáticamente entre pacientes según la puntuación basal, la duración de los síntomas al entrar y la región de inicio. Una pendiente de cohorte es, por tanto, un promedio sobre curvas de formas distintas, no solo de pendientes distintas.
Si eso importa a lo largo de un ensayo real es una pregunta legítima, y la respuesta es: normalmente menos de lo que uno temería, que es precisamente por lo que el modelo lineal ha sobrevivido. Una fase II suele durar seis meses y una fase III un año o más; en una ventana tan corta, la trayectoria de un paciente concreto se aproxima a menudo lo bastante a una recta como para que la mala especificación sea de segundo orden. La exposición real está en la composición de la cohorte: cuando los pacientes entran en distintos estadios de enfermedad, el ensayo mezcla tramos iniciales planos con tramos intermedios pronunciados, y si los brazos no están perfectamente equilibrados en estadio —lo que, con los tamaños muestrales de la ELA, a menudo no ocurre—, la diferencia de pendientes estimada absorbe calladamente parte de ese desequilibrio. Los ensayos más largos, los periodos de rodaje (lead-in) y los diseños que se apoyan en una pendiente prealeatorización (para enriquecer la muestra o como covariable) hacen que la curvatura sea más difícil de ignorar, ya que esa pendiente previa es en sí misma una recta ajustada a un tramo curvo.
Entonces, ¿por qué no recurrir a splines, a un término cuadrático o a un modelo de progresión no lineal como es debido? Los obstáculos, en su mayoría, no son estadísticos:
Interpretabilidad. «El fármaco frenó el deterioro en 0,3 puntos al mes» es una frase sobre la que un clínico, un paciente y un regulador pueden actuar; una interacción tiempo × tratamiento da un efecto que cambia a lo largo del seguimiento, y eso es más difícil de resumir en un titular. Esa parte tiene arreglo: basta con colapsarla de nuevo en un único número, por ejemplo la diferencia en el área bajo la trayectoria a lo largo de la ventana fija, que podría defenderse como un resumen más justo del beneficio acumulado que una pendiente. Lo que queda es que ese número es una elección de modelización más que una lectura directa de los datos, y una cantidad menos familiar que la pendiente que los reguladores llevan décadas interpretando; así que la resistencia aquí es más convencional que estadística.
Sobreajuste. La flexibilidad no es gratis. Con unos pocos centenares de pacientes por brazo, un puñado de visitas cada uno y pérdidas de seguimiento sustanciales, a menudo no hay información suficiente por paciente para estimar la curvatura de forma estable; el número y la colocación de los nodos se convierten en mandos de ajuste, y las conclusiones pueden moverse con ellos. Un ajuste lineal mal especificado pero estable puede batir a uno flexible pero ruidoso en la tarea que aquí importa: detectar una diferencia entre brazos.
Preespecificación e inercia. El análisis principal aceptado es un modelo mixto preespecificado con un término lineal en el tiempo: la pendiente de «ritmo de deterioro». Una variable principal no lineal se vende peor en una reunión con la agencia reguladora y tiene poco precedente, así que incluso los grupos que sí ajustan modelos sigmoideos o de progresión de enfermedad tienden a mantenerlos en un papel secundario o descriptivo.
El resumen honesto es que la linealidad es una aproximación conocida cuyo error suele ser pequeño en una ventana de ensayo fija y estrechada por el enriquecimiento de la muestra; pero «suele ser pequeño» no es «despreciable», el error rara vez se cuantifica, y se compone con la censura informativa y los efectos suelo justo donde los datos son más escasos. Las respuestas defendibles son poco vistosas: mantener la ventana de seguimiento lo bastante corta como para que la aproximación aguante, estratificar o ajustar por el ritmo de progresión basal, y mirar los residuos en busca de curvatura en lugar de darla por inexistente.
Resumen de limitaciones y de sus consecuencias para los ensayos#
| Limitación | Mecanismo | Consecuencia para el ensayo | Mitigación |
|---|---|---|---|
| Variabilidad entre evaluadores | Interpretación dispar de los umbrales entre evaluadores y centros | Varianza residual inflada; pérdida de potencia | Entrenamiento de evaluadores, puntuación centralizada, protocolos de administración telefónica, metodologías autoadministradas |
| Confusión por VNI / tratamiento sintomático | Las intervenciones influyen en las subescalas al margen de la neurodegeneración | Efecto de tratamiento espurio si el uso difiere entre brazos | Ajuste preespecificado por covariables; comunicación separada de la subescala respiratoria |
| Escasa estandarización | La redacción de los ítems, las anclas de puntuación y el protocolo de administración varían entre centros y versiones | Error de medición; limita la comparabilidad entre ensayos | Adherencia estricta al protocolo; una única versión validada por ensayo; hojas de puntuación autoexplicativas |
| Efectos suelo y techo | Compresión de la puntuación en los límites de la escala | Menor sensibilidad en los extremos de la enfermedad; el efecto suelo residual interactúa con la censura | Inclusión enriquecida; criterios de entrada temprana en el ensayo |
| Censura informativa | La muerte no es aleatoria y está correlacionada con la trayectoria del resultado | Estimaciones sesgadas con modelos mixtos estándar; infraestimación del deterioro | Modelos conjuntos longitudinal-supervivencia; modelos de mezcla de patrones (rara vez aplicados en la práctica) |
| Escala ordinal tratada como continua | Peso funcional desigual de los escalones entre ítems y a lo largo del rango de puntuación | Pérdida de interpretabilidad; sesgo potencial en las estimaciones del efecto | Ninguna dentro de la escala tal como se usa hoy |
| No linealidad | Trayectorias individuales sigmoideas; el ritmo varía con el estadio de la enfermedad | Modelos lineales mal especificados; la diferencia de pendientes absorbe el desequilibrio entre brazos | Ventanas de seguimiento cortas; estratificación por ritmo de progresión basal; modelización no lineal (rara vez como variable principal) |
| Multidimensionalidad | Los dominios reflejan procesos biológicos distintos con respuestas potencialmente diferentes al tratamiento | Efectos específicos de dominio cancelados por la agregación; falsos negativos | Ninguna dentro de un marco de puntuación total: requiere modelizar las puntuaciones de subdominio |
La última fila de esa tabla —la multidimensionalidad— aparece aquí para que el cuadro esté completo, pero merece una discusión propia. Es, en mi opinión, la limitación más importante y peor abordada de la literatura actual de ensayos, y es el asunto de la Parte III.
Kimura et al. (2006). Progression rate of ALSFRS-R at time of diagnosis predicts survival time in ALS. ↩︎
Kaufmann et al. (2007). Excellent inter-rater, intra-rater, and telephone-administered reliability of the ALSFRS-R in a multicenter clinical trial. ↩︎
Bakers et al. (2022). Using the ALSFRS-R in multicentre clinical trials for amyotrophic lateral sclerosis: potential limitations in current standard operating procedures. ↩︎
van Eijk et al. (2022). Joint modeling of endpoints can be used to answer various research questions in randomized clinical trials. ↩︎