Los ensayos clínicos en la ELA se juegan su suerte en las medidas de resultado. Qué se mide, cómo se mide y cómo se modela el resultado determina si un efecto del tratamiento llega a ser detectable, si una solicitud regulatoria resulta creíble y, en último término, si un fármaco eficaz llega a los pacientes o acaba archivado en un cajón. Lo difícil, sin embargo, no es la biología de la pérdida neuronal: es cómo medimos sus consecuencias en personas vivas a lo largo del tiempo.
Esta serie trata de ese problema de medición. En concreto, trata de la escala revisada de valoración funcional de la ELA (ALSFRS-R): por qué se convirtió en la medida de resultado dominante en los ensayos clínicos en ELA, qué hace bien, qué hace mal y qué podríamos usar en su lugar —o junto a ella—.
El problema de la medición en neurodegeneración#
Un tumor se reduce o no se reduce: la respuesta se mide con criterios de imagen inequívocos y ampliamente aceptados. La biología se manifiesta sin ambages en la imagen. En la enfermedad neurodegenerativa la situación es radicalmente distinta. El proceso patológico —pérdida neuronal, agregación proteica, fallo sináptico— se despliega de forma invisible durante años, mientras sus consecuencias funcionales se acumulan de manera gradual y desigual entre sistemas biológicos. Rara vez existe un único biomarcador que capture el cuadro completo. Y, a diferencia de un tumor que encoge, el deterioro funcional en neurodegeneración no tiene un punto final legible: se acumula poco a poco, de forma irregular, y solo se hace visible en conjunto.
Eso obliga a elegir. Podemos medir lo que ocurre en el plano biológico: concentraciones de proteínas en el líquido cefalorraquídeo, pérdida axonal en neuroimagen, firmas electrofisiológicas de denervación. O podemos medir lo que ocurre en el plano funcional: qué puede y qué no puede hacer el paciente con su cuerpo un día concreto. Ambos enfoques tienen valor. Ambos tienen limitaciones serias. Y la relación entre ellos —entre actividad biológica de la enfermedad y discapacidad funcional— no es lineal ni estable entre individuos ni a lo largo del tiempo.
Una medida de resultado cuantitativa es cualquier instrumento diseñado para traducir esa complejidad a un número. El número es lo que entra en el modelo estadístico. El modelo estadístico es lo que informa una decisión regulatoria. Antes de comprometerse con una medida de resultado concreta, conviene preguntarse si ese número captura de verdad lo que pretendemos que capture.
¿Qué hace buena a una medida de resultado?#
Antes de evaluar ningún instrumento en particular, ayuda establecer qué estamos buscando. Una buena medida de resultado en un ensayo clínico debería satisfacer varios criterios a la vez, y esos criterios están en tensión entre sí.
Debe ser sensible al cambio: capaz de detectar diferencias relevantes entre pacientes tratados y no tratados dentro de una duración de ensayo viable.
Debe ser fiable: producir resultados concordantes cuando la administran distintos evaluadores, en distintos entornos o a distintas horas del día.
Debe ser válida: medir realmente lo que dice medir, y no algo adyacente.
Debe tener propiedades de medición de intervalo, es decir, que un cambio de un punto en la parte baja de la escala represente la misma cantidad de progresión de la enfermedad que un cambio de un punto en la parte alta.
Y debe ser factible: lo bastante barata, lo bastante rápida y lo bastante simple como para administrarse a gran escala en ensayos internacionales multicéntricos.
Ninguna medida de resultado actual en la ELA satisface todos estos criterios por completo. La pregunta interesante es qué concesiones son tolerables, y para quién.
¿Por qué no la supervivencia?#
La variable más obvia en una enfermedad mortal es la supervivencia. Si un fármaco funciona, los pacientes deberían vivir más. Si no, no. La supervivencia es objetiva, clínicamente relevante y no requiere entrenar a ningún evaluador. También es, en la ELA, una variable principal profundamente impracticable para la mayoría de ensayos.
El problema es el tiempo. La mediana de supervivencia en la ELA desde el inicio de los síntomas es de aproximadamente 2–4 años, con una heterogeneidad enorme.1 Detectar un beneficio de supervivencia relevante —pongamos, una reducción del 20 % del riesgo de muerte— con potencia estadística suficiente exigiría seguir a miles de pacientes durante años. Los ensayos resultantes serían prohibitivamente caros, una pesadilla logística y éticamente complicados. En una época en la que los pacientes tienen acceso a programas de uso compasivo, tratamientos fuera de indicación y registros de historia natural, mantener una comparación limpia con placebo durante años de seguimiento es cada vez más insostenible: los pacientes y sus familias no lo aceptan, y el entorno regulatorio no lo exige. La supervivencia integra además todo —biología de la enfermedad, manejo respiratorio, soporte nutricional, acceso a cuidados paliativos—, lo que la convierte en una señal ruidosa para el efecto específico de un fármaco sobre la neurodegeneración.
Por estas razones, la supervivencia ha quedado relegada en gran medida a variable secundaria en los ensayos en ELA, usada para apoyar y contextualizar los resultados de instrumentos más rápidos, no para sostenerlos.
¿Por qué no la función respiratoria, la fuerza o los biomarcadores?#
Las alternativas son abundantes, y cada una ilumina una faceta distinta de la enfermedad mientras oscurece otras.
La capacidad vital forzada (CVF) sigue el deterioro de la musculatura respiratoria con gran precisión y tiene una fuerte relevancia pronóstica: la insuficiencia respiratoria es la principal causa de muerte en la ELA.2 Pero la CVF mide un solo dominio. Un fármaco que frenara el deterioro de la función de las extremidades sin afectar a la progresión respiratoria le sería invisible, o casi. Además exige un espirómetro y personal entrenado, lo que limita su uso en entornos remotos o con recursos escasos.
Las pruebas de fuerza —ya sea mediante dinamometría manual, un megascore compuesto o la clásica graduación del Medical Research Council— ofrecen una medición directa de la salida motora. El sistema ATLIS y plataformas afines han mejorado notablemente la estandarización.3 Pero las pruebas de fuerza son sensibles al esfuerzo, a la fatiga y a la postura, requieren administración presencial y, de nuevo, miden una sola dimensión de una enfermedad multisistémica.
Los biomarcadores son donde residen hoy las esperanzas del campo. La cadena ligera de neurofilamentos (NfL) en plasma y líquido cefalorraquídeo refleja el daño neuroaxonal con una sensibilidad notable, se correlaciona con la progresión de la enfermedad y cambia en respuesta al tratamiento en algunos contextos.4 Pero la NfL todavía no es una variable subrogada validada: el listón regulatorio para una variable subrogada exige demostrar una correlación con resultados clínicos que resista el escrutinio entre ensayos y poblaciones, y esa base de evidencia aún se está construyendo. Hasta que ese trabajo esté hecho, los biomarcadores funcionan como evidencia de apoyo, no como el estándar probatorio principal.
Entra en escena la escala funcional compuesta#
Con este telón de fondo, el atractivo de una escala funcional compuesta se vuelve evidente. Si la enfermedad afecta a la función bulbar, a la función de las extremidades superiores, a la de las inferiores y a la respiratoria —y si ningún dominio aislado captura el cuadro completo—, entonces una escala que recoge información de todos esos dominios a la vez tiene una ventaja obvia. Es sensible a cambios en cualquier punto del sistema nervioso. Integra información de distintos subsistemas biológicos. Y, bien diseñada, puede administrarse con rapidez, de forma fiable y sin equipamiento caro.
Esa fue la lógica de la ALS Functional Rating Scale original, publicada en 1996, y de su revisión de 1999 —la ALSFRS-R—, que añadió mayor granularidad en el dominio respiratorio.5 Durante las dos décadas y media siguientes se convirtió en la variable principal estándar de los ensayos clínicos en ELA de todo el mundo: presente en PRO-ACT, AnswerALS y prácticamente en cualquier ensayo controlado aleatorizado del campo. Sean cuales sean sus defectos —y son considerables, que es el asunto de los tres artículos siguientes de esta serie—, tiene la enorme ventaja práctica de estar en todas partes. Cualquier medida nueva será evaluada frente a ella, y cualquier innovación analítica que pueda aplicarse a los datos de ALSFRS-R ya existentes multiplica de inmediato su alcance sobre una base de evidencia acumulada inmensa.
Entender qué es la ALSFRS-R, qué mide y dónde se rompe no es, por tanto, un ejercicio meramente académico. Es un requisito previo para diseñar mejores ensayos, interpretar los ya hechos y —en último término— llevar tratamientos eficaces a los pacientes más deprisa.
En la Parte II examinamos la escala en detalle: su estructura, sus virtudes y la larga lista de limitaciones que se ha ido acumulando en la literatura a lo largo de veinticinco años de uso.
Longinetti et al. (2019). Epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis: an update of recent literature. ↩︎
Bourke et al. (2006). Effects of non-invasive ventilation on survival and quality of life in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomised controlled trial. ↩︎
Andres et al. (2012). Validation of a new strength measurement device for amyotrophic lateral sclerosis clinical trials. ↩︎
Benatar et al. (2023). Neurofilament light chain in drug development for amyotrophic lateral sclerosis: a critical appraisal. ↩︎
Cedarbaum et al. (1999). The ALSFRS-R: a revised ALS functional rating scale that incorporates assessments of respiratory function. ↩︎